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李刚教授团队连续发文揭示脑胶质瘤分子调控新机制

时间:2022-11-22 11:05:01 浏览量:

【本站讯】近期,山东大学齐鲁医院神经外科李刚教授团队在脑胶质瘤分子调控机制领域取得系列研究成果,有3篇学术论文先后发表在JECCR和Oncogene等中科院一区国际期刊。

李刚教授团队揭示了ARPC1B促进胶质母细胞瘤放疗耐受的新机制胶质瘤干细胞尽管在胶质瘤中所占比例较少,但分化程度低,具有高度致癌能力,且与放疗、化疗抵抗有关,主要分为PN和MES两种亚型,其中MES型具有更高的侵袭性及化疗抗性。课题组首次证实ARPC1B在MES型胶质瘤干细胞中高表达,并证实ARPC1B能够通过抑制TRIM21介导的泛素化降解分别维持IFI16和HuR的稳定性,进而分别通过IFI16诱导的NF-κB通路的激活和HuR诱导的STAT3通路的激活促进胶质瘤干细胞的PMT,从而使胶质母细胞瘤获得更强的放疗耐受性,高通量筛选进一步发现AZD6738这一靶向药物与ARPC1B表达量相关,且与放疗联合应用可发挥更强的抗肿瘤效应,为脑胶质母细胞瘤提供了新的放化疗联合干预策略。该研究成果以“ARPC1B Promotes Mesenchymal Phenotype Maintenance and Radiotherapy Resistance by Blocking TRIM21-Mediated Degradation of IFI16 and HuR in Glioma Stem Cells”为题于2022年11月发表在国际权威杂志Journal of Experimental & Clinical Cancer Research(中科院一区,IF:12.658,)。山东大学齐鲁医院神经外科硕士研究生高梓杰、徐建业、樊扬为本文的共同第一作者,李刚教授、郭兴副研究员为共同通讯作者,山东大学齐鲁医院是第一作者和通讯作者单位。

李刚教授团队发现了低氧诱导的环状RNA circADAMTS6促进胶质母细胞瘤恶性进展的作用机制课题组首次描绘了低氧条件下胶质母细胞瘤中环状RNA的表达谱,并从中筛选出与低氧胶质瘤中上调最为显著的环状RNA-circADAMTS6,证实了低氧不仅可以通过JUN蛋白介导ADAMTS6 pre-mRNA的转录激活,同时低氧还可以调控TDP43蛋白介导的circADAMTS6的成环过程,进而促进circADAMTS6的高表达。在下游机制方面,证实circADAMTS6可以结合促癌蛋白ANXA2并抑制其泛素化降解来稳定ANXA2的蛋白水平表达,并最终激活胶质母细胞瘤中的NF-κB信号通路。小分子抑制剂T-5224可以显著抑制circADAMTS6的转录过程,降低其表达水平,阻止胶质母细胞瘤的恶性进展,为改善GBM患者的预后提供了一种有前景的分子治疗策略。该研究成果以“Hypoxia-induced circADAMTS6 in a TDP43-dependent manner accelerates glioblastoma progression via ANXA2/ NF-κB pathway”为题于2022年11月发表在国际权威杂志Oncogene(中科院一区,IF:8.756,)。山东大学齐鲁医院神经外科博士研究生赵树林为本文的第一作者,李刚教授、薛皓副教授为共同通讯作者,山东大学齐鲁医院是第一作者和通讯作者单位。

李刚教授团队进一步阐明了脑胶质瘤外泌体促肿瘤双重作用新机制课题组在之前研究中对测序得到的miRNA进行分类(Cell Death Dis. 2022 May 2;13(5):426),进一步筛选出外泌体型代表miR-3591-3p,证实其可以通过靶向MAPK1蛋白进而影响MAPK信号通路来抑制胶质瘤的增殖能力并引起细胞凋亡。进一步研究发现,胶质瘤细胞还可通过外泌体将抑癌的miR-3591-3p排出肿瘤细胞来促进免疫微环境中的肿瘤相关巨噬细胞产生更强的免疫抑制能力,共同促进肿瘤的恶性进展。该成果再次证实课题组提出的外泌体双重促肿瘤作用假说:“胶质瘤可以将抑癌的miRNAs通过外泌体排到细胞外,并且促进肿瘤微环境中免疫细胞的免疫抑制表型转化,从而达到促进肿瘤恶性进展的双重作用”。该研究成果以“Tumor-derived exosomes deliver the tumor suppressor miR-3591-3p to induce M2 macrophage polarization and promote glioma progression”为题于2022年9月发表在国际权威杂志Oncogene(中科院一区,IF:8.756,)。山东大学齐鲁医院神经外科博士研究生李明为本文的第一作者,李刚教授、薛皓副教授为共同通讯作者,山东大学齐鲁医院是第一作者和通讯作者单位。

上述研究得到了国家自然科学基金、泰山学者攀登计划等项目的资助,同时得到山东省脑功能重构省级重点实验室、山东大学脑与类脑科学研究院、国家健康医疗大数据研究院等平台的支持。

【作者:薛皓 来源:神经外科 责编:李小诗 审核:刘艳】

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