【本站讯】近日，山东大学齐鲁医院普通外科张宗利教授团队在胆管癌肿瘤标志物和培米替尼耐药领域取得最新进展。相关研究成果以“The Smad4-MYO18A-PP1A complex regulatesβ-catenin phosphorylation and Pemigatinib resistance by inhibiting PAK1 in cholangiocarcinom”为题，在nature子刊Cell Death and Differentiation杂志（IF=15.828，JCR一区）在线发表。山东大学齐鲁医院硕士研究生刘家良、在职博士研究生任广利为该文章共同第一作者，山东大学齐鲁医院张宗利教授、徐云飞教授为论文共同通讯作者，山东大学齐鲁医院为第一作者单位。

在世界范围内，胆管癌发病率逐年上升。胆管癌早期临床特征常不明显，早期诊断困难，大部分病人在确诊时已经失去了根治性手术切除的机会。胆管癌具有临床起病隐匿、易早期淋巴结及肝内转移、根治性手术困难、复发率高及预后差的特点。因为胆管癌细胞对放化疗不敏感，胆管癌患者的预后极差，即使行根治性切除的病人，5年生存率也不足20%。直到2020年4月，才出现了胆管癌的第一个靶向药物培米替尼（Pemigtinib），用于治疗FGFR2融合基因或突变的胆管癌成年患者。自培米替尼被批准治疗FGFR2融合的胆管癌患者以来，培米替尼耐药的胆管癌病人已经被不断报道，但其耐药机制目前尚不完全清楚。

张宗利教授团队此次研究为肝门部胆管癌和远端胆管癌之间的生物学差异提供了更多的证据，首次将肝门部胆管癌和远端胆管癌作为单独的病理类型并分别进行二代测序，发现肝门部胆管癌和远端胆管癌有不同的基因改变和肿瘤突变负荷(TMB)值，且Smad4对肝门部胆管癌和远端胆管癌有不同的预后意义。研究发现Smad4也是肝内胆管癌和肝门部胆管癌的良好预后的生物标志物，并发现Smad4的表达和β-catenin的675位丝氨酸（S675）磷酸化水平及核内定位密切相关。通过质谱和免疫共沉淀等实验手段，研究团队发现Smad4通过与MYO18A和PP1A形成复合物，促进PAK1的去磷酸化，并调节β-catenin-S675的磷酸化。通过不同的分子截短，研究团队发现Smad4和MYO18A和PP1A形成复合物的结构基础，即MYO18A通过其RVFFR motif和PP1A结合，另一方面通过CC结构域和Smad4结合，该复合物结合PAK1并去磷酸化PAK1的423位的苏氨酸，最终抑制β-catenin-S675的磷酸化并减弱其入核和转录活性。此次研究还首次观察到Smad4和FGF-FGFR2信号通路之间的crosstalk，并提出了培米替尼耐药的潜在机制,发现Smad4可以通过调节β-catenin减轻培米替尼耐药（下图）。

该研究提示胆管癌术后患者检测Smad4和MYO18A的表达能够预测胆管癌的预后，为胆管癌的分子分型和术后精准治疗提供了新的理论基础。此外，在机制上揭示了Smad4通过β-catenin磷酸化和FGFR2信号通路的新范式，也首次揭示了胆管癌中β-catenin磷酸化异常调控导致培米替尼耐药的新机制，提示Smad4检测可用于高危患者的筛查，并可预测培米替尼的疗效。

张宗利教授团队长期致力于胆道系统肿瘤的发生和进展的机制研究。近期，团队成员连续发文，在胆道肿瘤的标志物、分子机制、靶向治疗及临床研究众多领域取得了系列进展。2021年至今发表中科院一区文章6篇，包括Cell Death Differ.(2021. 11,IF=15.8), Molecular Therapy(2021.Mar, IF=11.5), EMBO reports(2021. May，IF=8.8),Journal of Experimental & Clinical Cancer Research(2021.Feb;2021 Mar; IF=11.3),Journal of Experimental & Clinical Cancer Research(2021 Mar; IF=11.3), Oncogene(2021.Jul, IF=9.9)，2021年另有通讯作者文章发表在二区杂志Cell Death Disease(已接收，IF=8.5), Frontiers in Oncology(IF=6.2, 2021. Oct)。2021年，张宗利教授作为负责人获得国自然基金面上项目、山东省重大科技创新工程资助，并以子课题负责人参加国自然基金重点项目和山东省重大基础研究项目，总获批横纵向科研经费1005万。

论文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34799729/

【作者：徐云飞 来源：普通外科 责编：李小诗 审核：刘艳】