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马道新教授发表论文阐明NLRP3炎症小体在白血病中的“双刃剑”作用

时间:2021-07-15 15:13:10 浏览量:

【本站讯】近日,山东大学齐鲁医院血液科马道新教授在Cancer Letters(IF=8.679,JCR 1区)和Frontier in immunology(IF=7.561,JCR2区)杂志,分别发表了题为“NLRP3-activated bone marrow dendritic cells play antileukemic roles via IL-1β/Th1/IFN-γ in acute myeloid leukemia”和“NLRP3 inflammasome promotes the progression of acute myeloid leukemia via IL-1β pathway”的两篇研究论文,证明NLRP3炎症小体在骨髓微环境的白血病细胞和BMDCs细胞中发挥截然相反的作用,阐明了其在白血病中的“双刃剑”作用。马道新教授为论文通讯作者,刘芹芹、钟朝琴、王锐卿、华明强、张琛为此两篇论文并列第一作者。

急性髓系白血病(AML) 是一种造血干细胞的恶性克隆性疾病,化疗虽已取得较大进展,但多数患者仍出现难治、复发情况,机体免疫功能异常是其重要原因。NLRP3炎症小体是参与机体免疫反应的多蛋白复合物,其活化后主要通过切割IL-1β和IL-18前体,产生成熟的IL-1β和IL-18,发挥一系列的生物学作用。NLRP3炎症小体在AML中的详细作用罕见报道。

马道新教授通过对AML临床标本、AML细胞系和小鼠模型的研究发现,直接激活AML白血病细胞中的NLRP3炎症小体,可促进白血病细胞增殖、抑制其凋亡、降低化疗药物敏感性,在小鼠体内加速AML白血病的进展、缩短小鼠生存期;进一步通过抗体中和、抑制剂阻断和敲基因小鼠等技术,从多个层面证明了白血病细胞中NLRP3炎症小体活化是通过IL-1β依赖的模式发挥促癌作用,而与IL-18无关,确定了对白血病细胞进行靶向干预的精准靶点。

骨髓中的树突状细胞(BMDCs)在免疫反应中发挥核心作用,马道新教授继而研究了NLRP3炎症小体活化在其中发挥的具体作用。通过体内外实验证实,BMDCs的NLRP3炎症小体活化,通过释放IL-1β细胞因子促进骨髓中CD4+ T细胞向Th1细胞分化,NLRP3抑制剂和IL-1β中和抗体均可阻断这种作用;BMDCs中NLRP3炎症小体活化引起的骨髓Th1细胞增高,可通过分泌IFN-γ细胞因子,抑制白血病细胞增殖、促进其凋亡、降低小鼠体内的白血病负荷。由此确定了BMDCs中的NLRP3/IL-1β/Th1/IFN-γ通路的抗白血病作用。

综上,NLRP3炎症小体犹如一把“双刃剑”,在同一机体的不同细胞中发挥着截然不同的作用,这一正一反的两种作用在体内相互牵制,其有利有弊取决于机体的免疫平衡维持。该研究为AML发病机制和临床治疗提供了新的生物标志物和干预靶点。

马道新教授长期致力于白血病的发病机制和免疫调控研究,系统研究了白血病中存在的免疫信号以及炎症反应在其发病及治疗中的调控机制,相关研究成果相继发表在Blood cancer journal、Haematologica、Cancer letters、Frontiers in immunology等国际权威杂志上。上述研究得到了2项国家自然科学基金的资助。

相关链接:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34237408/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34211462/

【来源:血液科 责编:李小诗 审核:刘艳】

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