【本站讯】近日，山东大学齐鲁医院神经外科李刚/薛皓教授团队揭示了胶质母细胞瘤（GBM）电场治疗抵抗的全新机制，首次提出了一种溶酶体介导的非经典铜死亡途径，并提出了利用电场物理诱导治疗增敏的全新策略，相关研究成果以“Electric-Field-Driven Ferredoxin 1-Independent Cuproptosis Induction Overcomes Therapy-Induced Resistance in Glioblastoma”为题发表在国际期刊《ACS Nano》（中科院1区Top，IF=17.3）。山东大学齐鲁医院神经外科李刚教授、薛皓教授和中国科学院董立乐教授为共同通讯作者，齐鲁医院神经外科博士研究生夏慧泽、博士后李柏延、潘孜文和亓彦华为论文共同第一作者，齐鲁医院为第一作者和第一通讯作者单位。

肿瘤电场治疗是胶质母细胞瘤治疗史上的重要突破，作为最新被纳入临床指南的新疗法，通过低强度中频交变电场抑制肿瘤细胞分裂，显著延长了患者生存期。然而，电场治疗易产生治疗抵抗，最终导致肿瘤复发，但其发生机制及逆转策略目前尚不清楚。围绕这一临床难题，研究团队首次揭示了胶质母细胞瘤电场治疗抵抗的新机制：电场治疗可使GBM细胞下调FDX1等铜死亡关键基因，使肿瘤细胞难以通过经典FDX1通路执行铜死亡，进而产生治疗抵抗。针对传统铜死亡通路高度依赖FDX1基因表达的难题，团队摒弃了传统的靶向治疗思路，从源头上利用CuBi₂O₄纳米平台进行溶酶体铜库补充，创新性地将诱发抵抗的电场本身作为无线能量源诱导溶酶体Cu⁺信号产生，提出了溶酶体启动、线粒体执行的FDX1非依赖的新型铜死亡模式。该机制绕开了治疗后受抑制的经典FDX1依赖性铜死亡通路，并在原位及复发GBM模型中抑制肿瘤进展、延长动物生存期，提示肿瘤电场不仅可作为抑制细胞分裂的物理治疗方式，也可作为调控肿瘤死亡信号的外部触发条件，为克服胶质瘤治疗耐受提供了新的机制依据和潜在干预策略。

研究模式图：溶酶体铜激活触发FDX1非依赖性非经典铜死亡

李刚/薛皓教授团队长期致力于脑胶质瘤发病机制、分子标志物鉴定以及精准诊疗新技术研发和临床转化，近年来围绕胶质瘤治疗抵抗、肿瘤电场治疗增敏、新型纳米诊疗平台及肿瘤免疫微环境重塑等方向持续开展系统研究，取得了一系列高水平研究成果，相关成果发表于Nature Materials、Advanced Materials、Nature Communications、Cancer Communications、Cancer Research等国际著名学术期刊。本研究得到国家自然科学基金、科技部重大专项等项目，以及山东省脑健康与功能重构重点实验室、山东大学脑与类脑科学研究院等平台支持。

文章链接：https://doi.org/10.1021/acsnano.6c02969

【作者：李柏延、薛皓 来源：神经外科 责编：崔子昂 审核：李鲲】