【本站讯】近日，山东大学齐鲁医院赵升田教授团队在Cell Press旗下期刊《Cell Reports Medicine》（中科院一区，IF:10.6）发表研究论文“Patient-derived kidney organoids recapitulate ADPKD and facilitate the identification of Rho pathway inhibitors as candidate therapeutics”。该研究围绕常染色体显性多囊肾病（ADPKD）的疾病机制与潜在干预策略开展系统研究，构建了患者来源肾类器官研究平台，并筛选出具有应用潜力的Rho通路抑制剂，为ADPKD精准研究和药物开发提供了新思路。山东大学齐鲁医院泌尿外科郭立强副教授、山东大学基础医学院博士后范玉佳为共同第一作者，山东大学基础医学院易凡教授、胡慧丽教授，齐鲁医院赵升田教授为共同通讯作者，山东大学齐鲁医院为论文第一作者和最后通讯作者单位。

ADPKD是最常见的遗传性肾脏疾病之一，主要表现为肾脏囊肿进行性增大、肾实质损伤及肾功能持续下降，严重者可进展为终末期肾病。由于缺乏能够充分模拟成人起病特点、遗传背景及肾单位多节段来源的人源疾病模型，ADPKD的发病机制研究和药物筛选长期面临挑战。

针对这一难题，研究团队直接利用ADPKD患者及健康供体肾脏组织，建立了可扩增的多谱系成人肾类器官模型。研究显示，该模型能够较好重现ADPKD的多项关键病理特征，包括原发纤毛延长、细胞极性紊乱以及Rho GTPase/平面细胞极性（PCP）信号异常激活。进一步的单细胞转录组分析提示，PKD1和PKD2突变背景下的类器官呈现出不同的分子改变特征，揭示了不同基因型相关的差异化致病程序。

在机制研究方面，团队通过纤毛相关基因IFT88干预及微流控灌流等实验，进一步证实纤毛信号在囊肿形成和扩张中的重要调控作用，并支持“纤毛依赖性囊肿激活”机制。基于此，研究团队建立了三维高内涵药物筛选体系，从候选小分子中筛选出包括ML141在内的Rho通路抑制剂。研究结果表明，该类药物能够在不明显影响细胞活性的前提下有效抑制囊肿生长，提示Rho通路有望成为ADPKD治疗的重要干预靶点。

该研究不仅建立了更贴近临床实际的人源ADPKD研究模型，也为多囊肾发病机制解析和新药研发提供了有力工具，对推动相关疾病的基础研究与临床转化具有积极意义。

近年来，赵升田教授团队围绕肾脏疾病发生发展机制及相关转化研究持续开展系统性工作，已取得一系列代表性成果。2022年，团队在《Nature Communications》发表论文“Loss of CLDN5 in podocytes deregulates WIF1 to activate WNT signaling and contributes to kidney disease”，揭示了足细胞紧密连接蛋白CLDN5缺失可通过扰乱WIF1并激活WNT信号通路，促进肾脏损伤与纤维化进展，为慢性肾脏病机制研究和干预靶点挖掘提供了新依据。2025年，团队再次在《Nature Communications》发表论文“Adipocyte CLDN5 promotes thermogenesis and energy expenditure through regulation of IL10 expression”，阐明了CLDN5通过调控IL10表达影响脂肪组织产热和能量消耗的新机制，拓展了团队在屏障分子调控、代谢稳态及疾病转化研究方面的学术布局。此次在《Cell Reports Medicine》发表ADPKD相关研究成果，进一步体现了赵升田教授团队在肾脏疾病机制解析、疾病模型构建和潜在治疗靶点发现方面的持续创新能力。

文章链接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00137-0

【来源：泌尿外科 责编：崔子昂 审核：李鲲】