【本站讯】近日，山东大学齐鲁医院陈玉国/徐峰团队在Science子刊Science Advances（中科院一区，IF:12.5）发表了题为“PIEZO1 Gain-of-Function Mutation Drives Cardiomyopathy by Disrupting Myocardial Lipid Homeostasis Besides Iron Overload”的研究成果。通过临床研究和体内外实验，证实了PIEZO1激活突变直接导致心肌功能受损，并揭示了其不依赖于铁沉积致病的重要分子机制，更新了传统对铁过载心肌病预后的认知。山东大学齐鲁医院陈玉国教授、徐峰教授、崔素梅主治医师为论文通讯作者，樊翠琴博士后为论文第一作者。山东大学为独立第一作者和通讯作者单位。

心脏骤停和心源性猝死是急诊医学领域的重大挑战，心肌病是其重要病因之一。遗传因素在心肌病中非常重要，不同突变的致病机制不同，对标准治疗的反应和预后常差异显著。因此，识别致病突变是实现心肌病精准防治从而降低猝死发生率的起点。

PIEZO1是机械门控离子通道，其激活突变与多种病理生理相关。目前PIEZO1突变如何驱动心肌病进展的机制存在不同解释：有研究表明有的PIEZO1激活突变可造成血液中铁过载及多脏器铁沉积，继发包括心脏在内的器官损害；同时有证据显示PIEZO1也是著名的心脏生理学现象“Frank-Starling规律”和“Anrep效应”的执行分子。本团队通过临床研究发现携带PIEZO1 D669Y突变与急性心衰相关，进一步发现该类患者心功能受损程度与铁负荷水平并不一致，通过系统抗心衰治疗，心功能可明显改善，但铁沉积并未明显改善。

在基础研究中，团队构建了携带Piezo1突变的小鼠模型，发现杂合突变小鼠在3月龄即出现扩张型心肌病，而心脏铁沉积则于12月龄开始出现；进一步支持PIEZO1存在铁过载之外的致心肌病机制。团队通过分子动力学模拟、单细胞转录组和动物模型的多维度研究，明确了PIEZO1–Ca²⁺–CaMKII–FOXO3轴在心肌细胞脂代谢稳态和心肌病中的作用，揭示了PIEZO1激活突变驱动心肌病的全新机制，为靶向PIEZO1活性或其下游代谢通路的精准治疗提供了新的方向。

本研究整合来自人类和动物研究的证据，证实了PIEZO1 GOF在心肌病发病机制中的重要作用，并揭示其关键分子机制，为该病的分子诊断、预后预测和潜在治疗策略的开发提供了新的见解。此外，本研究阐明了铁过载致GOF PIEZO1基因携带者的心脏损害是可逆的，更新了传统对铁过载心肌病预后的认知，强调了识别致病突变和针对性治疗是实现心肌病精准防治从而降低猝死发生率的关键环节。

陈玉国/徐峰教授团队长期聚焦我国重点防治的重大疾病——急危重心血管疾病精准防治这一方向。在临床实践中，团队紧扣重大疾病防治过程中的痛点与难点问题，依托基础研究和转化医学手段持续开展系统性研究，形成了临床发现—机制解析—技术创新—转化应用的完整研究链条。相关成果发表于Lancet Public Health、Lancet Regional Health、JAMA、JAMA Cardiology、Nature Reviews Cardiology、Circulation、European Heart Journal、Journal of the American College of Cardiology、Nature Communications、Cell Reports Medicine、Resuscitation、Critical Care Medicine、Advanced Materials、Advanced Science、《中华医学杂志》、《中华急诊医学杂志》等国内外权威期刊，并获得国家杰出青年科学基金、国家重大科技专项、国家重点研发计划以及省级重大科技创新工程等项目的有力支持。

【作者：樊翠琴 来源：急诊科 责编：李小诗 审核：李鲲】