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陈玉国/魏述建团队发现调控乙醛脱氢酶2(ALDH2)新机制

时间:2024-11-05 17:23:55   浏览量:

【本站讯】近日,山东大学齐鲁医院急诊科、山东省急危重症临床医学研究中心陈玉国/魏述建教授团队在Cardiovascular Diabetology(中科院1区,IF=8.9)在线发表了题为“ALDH2 mediates the effects of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i) on improving cardiac remodeling”的研究论文。山东大学齐鲁医院急诊科、山东省急危重症临床医学研究中心博士研究生刘涵为论文第一作者,陈玉国教授、魏述建教授为该论文的共同通讯作者,山东大学齐鲁医院为论文的唯一通讯单位。

该研究发现达格列净(DAPA)通过NHE1/ROS/DNMT1途径降低ALDH2启动子甲基化水平,增强核转录因子Y亚单位A(NFYA)与ALDH2启动子的结合,从而增加ALDH2的表达,而且达格列净通过促进蛋白激酶C-epsilon(PKCε)的线粒体转位增强了ALDH2的活性。进一步研究发现,达格列净不能改善心肌细胞ALDH2条件性敲除的小鼠的心肌重构,这提示了ALDH2基因突变可能导致SGLT2抑制剂改善心肌重构的作用减弱。

SGLT2抑制剂(SGLT2i)是一种作用于近曲小管表达的SGLT2蛋白的降糖药物,通过阻止肾小管腔对葡萄糖的重吸收来发挥作用。对于射血分数降低的心力衰竭(HF)和射血分数保留的HF,推荐使用SGLT2i。然而,由于心肌细胞表面缺乏SGLT2,SGLT2i的心血管保护作用机制仍待进一步探索。乙醛脱氢酶2(ALDH2)是一种线粒体酶,在4-羟基壬烯醛(4-HNE)和乙醛等有毒醛的解毒过程中起关键作用。近年来,ALDH2在包括心脏重构在内的心血管疾病中的作用被广泛探讨。

该研究中,通过多个转录组数据分析发现ALDH2存在差异表达。孟德尔分析显示,ALDH2水平与患者心肌肥厚的严重程度呈负相关。随后构建主动脉弓缩窄(TAC)及异丙肾上腺素(ISO)诱导的小鼠心肌重构模型,DAPA均可以减轻TAC或ISO小鼠心脏重构。模型组心脏中,ALDH2表达降低,而DAPA可使ALDH2表达恢复。构建心肌细胞特异性ALDH2敲除小鼠可消除DAPA在防治心脏重构中的保护作用。在体外,DAPA处理心肌原代细胞及多种心肌细胞系,ALDH2的表达和活性均升高。研究发现,钠氢交换体1(NHE1)为DAPA调节ALDH2的关键受体。DAPA可抑制活性氧(ROS)的产生,减少DNA甲基转移酶1 (DNMT1)的表达,随后降低ALDH2启动子区甲基化水平,增强核转录因子Y亚单位A(NFYA)与ALDH2启动子区域的结合,促进ALDH2的转录。

ALDH2在酒精性代谢性疾病、心肌重构、心脏骤停、脑损伤、肺动脉高压、主动脉夹层、肝损伤等多种疾病中发挥着广泛的作用,因此发掘激活ALDH2的药物或者方法极具临床应用的潜在价值。国内外多个课题组尝试寻找ALDH2激动剂,但目前尚无相关药物上市。该研究独辟蹊径,发现SGLT2抑制剂能够增加ALDH2表达并提高ALDH2的活性,这为ALDH2的调控机制研究提供了新的思路。该研究得到了国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金面上项目等项目的资助。

陈玉国团队长期致力于ALDH2基因变异及醛类物质在国人急危重心血管病中的研究,在基因、转录、蛋白、功能等多层面,系统全面探讨了ALDH2在急危重症疾病中的作用和机制,提出了急危重心血管病救治的“醛代谢紊乱”理论。首次发现ALDH2的“双刃剑”作用,提出以ALDH2为主要干预靶点的急危重症脏器保护新理论,促进了疾病的早期精准防治。多年来,陈玉国团队矢志不渝地开展临床—基础—转化的全链条研究,探索建立基于ALDH2不同基因型的国人急危重心血管病个体化防治方案和策略,取得多项重要成果,先后在Lancet Public Health、Circulation、Eur Heart J、Nat Commun、JAMA Cardio等发表高水平论文400余篇。团队获中华医学科技奖一等奖、教育部科技进步一等奖、山东省科技进步一等奖、山东省教学成果奖特等奖等多项奖励,陈玉国教授还荣获首届“全国医务名匠”称号。

相关链接:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39462342/

【作者:刘涵 魏述建 来源:急诊科 责备:李小诗 审核:刘艳】

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